Terapia zastępcza dla dziedzicznego niedoboru enzymu – ukierunkowana na makrofagi glukocerebrozydaza w chorobie Gauchera.

Choroba Gauchera, najbardziej rozpowszechniona choroba spichrzania sfingolipidów, jest spowodowana niedoborem enzymu glukocerebrozydazy ( glukozyloceramidaza ). Zastąpienie enzymu zostało zaproponowane jako strategia terapeutyczna dla tego zaburzenia w 1966 roku. Aby ocenić skuteczność kliniczną tego podejścia, podaliśmy ukierunkowaną na makrofagi ludzką glukocerebrozydazę łożyskową (60 j.m. na kilogram masy ciała co 2 tygodnie przez 9 do 12 miesięcy) w 12 pacjenci z chorobą Gauchera typu 1, którzy mieli nieuszkodzoną śledzionę. Częstość wlewów zwiększono do raz w tygodniu u dwóch pacjentów (dzieci) podczas części badania, ponieważ mieli klinicznie agresywną chorobę.
Stężenie hemoglobiny wzrosło u wszystkich 12 pacjentów, a liczba płytek krwi u 7. Aktywność kwaśnej fosfatazy w surowicy zmniejszyła się u 10 pacjentów podczas badania, a poziom glukocerebrozydu w osoczu u 9. Objętość śledziony zmniejszyła się u wszystkich pacjentów po sześciu miesiącach leczenia, a wątroba objętość w pięciu. Wczesne oznaki poprawy stanu kośćca zaobserwowano u trzech pacjentów. Infuzje enzymu były dobrze tolerowane i nie wytworzyły się przeciwciała przeciwko egzogennemu enzymowi.

Dożylne podawanie glukocerebrozydazy ukierunkowanej na makrofagi powoduje obiektywną poprawę kliniczną u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1. Hematologiczna i trzewna odpowiedź na zastąpienie enzymu rozwija się szybciej niż odpowiedź szkieletowa.

Mutacja beta-glukozydazy 2 powoduje chorobę spichrzania glikolipidów i upośledzenie płodności u mężczyzn.
  • beta-glukozydaza 2 (GBA2) to enzym rezydentny retikulum endoplazmatycznego, który, jak się uważa, odgrywa rolę w metabolizmie koniugatów kwas żółciowy-glukoza.
  • Aby uzyskać wgląd w biologiczną funkcję tego enzymu i jego substratów, wyhodowaliśmy myszy z niedoborem GBA2 i odkryliśmy, że zwierzęta te miały normalny metabolizm kwasów żółciowych. Samce z nokautem wykazywały upośledzoną płodność.
  • Badanie mikroskopowe plemników ujawniło duże okrągłe główki (globozoospermia), nieprawidłowe akrosomy i wadliwą ruchomość. Glikolipidy, zidentyfikowane jako glukozyloceramidy metodą spektrometrii mas, akumulowały się w jądrach, mózgach i wątrobach myszy z nokautem, ale nie powodowały wyraźnych objawów neurologicznych, organomegalii ani skrócenia długości życia. Rekombinowany GBA2 hydrolizowany glukozyloceramid do glukozy i ceramidu; ta sama reakcja katalizowana przez kwas beta-glukozydazy 1 (GBA1) defektu u pacjentów z postacią choroby spichrzania lizosomalnego Gauchera.
  • Wnioskujemy, że GBA2 jest  glukozyloceramidazą ,  której utrata powoduje akumulację glikolipidów i chorobę spichrzania retikulum endoplazmatycznego

Ambroksol poprawia biochemię lizosomów w komórkach choroby Parkinsona związanych z mutacją glukocerebrozydazy.

  • Choroba Gauchera jest spowodowana mutacjami w genie glukocerebrozydazy, który koduje  glukozyloceramidazę hydrolazy lizosomalnej .
  • Pacjenci z chorobą Gauchera i heterozygotycznymi nosicielami mutacji glukocerebrozydazy są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju choroby Parkinsona. Rzeczywiście, mutacje glukocerebrozydazy są najczęstszym czynnikiem ryzyka choroby Parkinsona w populacji ogólnej.
  • Dlatego istnieje pilna potrzeba zrozumienia mechanizmów, dzięki którym mutacje glukocerebrozydazy predysponują do neurodegeneracji, aby ułatwić rozwój nowych metod leczenia.
  • Aby to zbadać, wygenerowaliśmy linie fibroblastów z biopsji skóry pięciu pacjentów z chorobą Gauchera i sześciu heterozygotycznych nosicieli mutacji glukocerebrozydazy z chorobą Parkinsona i bez niej.  Oznaczono  poziomy aktywności białka i enzymu glukozyloceramidazy.
  • Stres oksydacyjny oceniano za pomocą obrazowania pojedynczej komórki dihydroetydyny. Aktywność enzymu glukozyloceramidazy była istotnie zmniejszona w fibroblastach od pacjentów z chorobą Gauchera (mediana 5% kontroli, p = 0,0001) i heterozygotycznych nosicieli mutacji z (mediana 59% kontroli, p = 0,001) i bez (56% kontroli, p = 0,001) Choroba Parkinsona w porównaniu z kontrolą.
  • Poziomy  białka glukozyloceramidazy, oceniane metodą Western blot, były istotnie zmniejszone w fibroblastach z choroby Gauchera (mediana  poziomu glukozyloceramidazy  42% kontroli, P < 0,001) i heterozygotycznych nosicieli mutacji z (mediana 59% kontroli, P < 0,001) i bez (mediana 68% kontroli, P < 0,001) Choroba Parkinsona.
  • Obrazowanie pojedynczych komórek dihydroetydyny wykazało zwiększoną produkcję cytozolowych reaktywnych form tlenu w fibroblastach od pacjentów z chorobą Gauchera (szybkość utleniania dihydroetydyny wzrosła o medianę o 62% w porównaniu do kontroli, P < 0,001) i heterozygotycznych nosicieli mutacji (szybkość utleniania dihydroetydy wzrosła o mediana 68% w porównaniu z kontrolami, P < 0,001) i bez (szybkość utleniania dihydroetydyny wzrosła o medianę o 70% w porównaniu z kontrolami, P < 0,001) Choroba Parkinsona.
  • Postawiliśmy hipotezę, że leczenie molekularnym chlorowodorkiem ambroksolu opiekuńczego poprawiłoby te nieprawidłowości biochemiczne. Leczenie chlorowodorkiem ambroksolu zwiększyło  aktywność glukozyloceramidazy  w fibroblastach ze zdrowych kontroli, choroby Gauchera i heterozygotycznych nosicieli mutacji glukocerebrozydazy z chorobą Parkinsona i bez niej. Było to związane ze znacznym zmniejszeniem szybkości utleniania dihydroetydyny o około 50% (P < 0,05) w fibroblastach z kontroli, chorobie Gauchera i heterozygotycznych nosicielach mutacji z chorobą Parkinsona i bez niej. Podsumowując, mutacje glukocerebrozydazy są związane ze zmniejszeniem  aktywności glukozyloceramidazy  i dowodami na stres oksydacyjny.

Human Glucosylceramidase (GBA)

1-CSB-EP009289HU Cusabio
  • 456.00 EUR
  • 256.80 EUR
  • 1570.80 EUR
  • 672.00 EUR
  • 1047.60 EUR
  • 314.40 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Human Glucosylceramidase (GBA)

1-CSB-EP009289HUb0 Cusabio
  • 456.00 EUR
  • 256.80 EUR
  • 1570.80 EUR
  • 672.00 EUR
  • 1047.60 EUR
  • 314.40 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Human Glucosylceramidase (GBA)

1-CSB-EP009289HUe1 Cusabio
  • 595.20 EUR
  • 396.00 EUR
  • 1710.00 EUR
  • 812.40 EUR
  • 1186.80 EUR
  • 453.60 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Mouse Glucosylceramidase (Gba)

1-CSB-EP009289MO Cusabio
  • 606.00 EUR
  • 318.00 EUR
  • 2192.40 EUR
  • 919.20 EUR
  • 1461.60 EUR
  • 402.00 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Human Glucosylceramidase (GBA)

1-CSB-BP009289HU(M) Cusabio
  • 711.60 EUR
  • 306.00 EUR
  • 1777.20 EUR
  • 949.20 EUR
  • 1303.20 EUR
  • 416.40 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Mouse Glucosylceramidase (Gba)

1-CSB-YP009289MO Cusabio
  • 703.20 EUR
  • 358.80 EUR
  • 2606.40 EUR
  • 1080.00 EUR
  • 1730.40 EUR
  • 458.40 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Recombinant human Glucosylceramidase

P2611 FN Test 100ug Ask for price

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody

abx122877-100ug Abbexa 100 ug 469.2 EUR

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody

20-abx112736 Abbexa
  • 878.40 EUR
  • 477.60 EUR
  • 150 ul
  • 50 ul

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody

20-abx313916 Abbexa
  • 493.20 EUR
  • 2214.00 EUR
  • 718.80 EUR
  • 218.40 EUR
  • 360.00 EUR
  • 100 ug
  • 1 mg
  • 200 ug
  • 20 ug
  • 50 ug

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody

abx233370-100ug Abbexa 100 ug 577.2 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

CSB-EL009289HU-24T Cusabio 1 plate of 24 wells 198 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

1-CSB-EL009289HU Cusabio
  • 964.80 EUR
  • 6118.80 EUR
  • 3244.80 EUR
  • 1 plate of 96 wells
  • 10 plates of 96 wells each
  • 5 plates of 96 wells each

Goat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E06G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Goat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E06G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Goat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E06G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Mouse Gba/ Glucosylceramidase ELISA Kit

E0580Mo Sunlong 1 Kit 685.2 EUR

Rabbit Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E04G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Rabbit Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E04G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Rabbit Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E04G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Mouse Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E03G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Mouse Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E03G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Mouse Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E03G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Human GBA(Glucosylceramidase) ELISA Kit

EH1616 FN Test 96T 681.12 EUR

Mouse Gba(Glucosylceramidase) ELISA Kit

EM0610 FN Test 96T 681.12 EUR

Pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E07G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E07G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E07G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Monkey Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E09G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Monkey Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E09G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Monkey Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E09G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Dog Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E08G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Dog Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E08G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Dog Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E08G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Rat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E02G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Rat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E02G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Rat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E02G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Human GBA/ Glucosylceramidase ELISA Kit

E0981Hu Sunlong 1 Kit 685.2 EUR

ELISA kit for Mouse Glucosylceramidase

EK3414 SAB 96 tests 663.6 EUR

ELISA kit for Human Glucosylceramidase

EK3415 SAB 96 tests 663.6 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E01G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E01G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E01G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Mouse Glucosylceramidase, Gba ELISA KIT

ELI-04732m Lifescience Market 96 Tests 1038 EUR

Human Glucosylceramidase, GBA ELISA KIT

ELI-04733h Lifescience Market 96 Tests 988.8 EUR

Bovine Glucosylceramidase, GBA ELISA KIT

ELI-04734b Lifescience Market 96 Tests 1113.6 EUR

Porcine Glucosylceramidase, GBA ELISA KIT

ELI-04735p Lifescience Market 96 Tests 1113.6 EUR

GBA Antibody / Lysosomal acid glucosylceramidase

RQ5035 NSJ Bioreagents 100ul 419 EUR

GBA Antibody / Lysosomal acid glucosylceramidase

F54518-0.05ML NSJ Bioreagents 0.05 ml 165 EUR

GBA Antibody / Lysosomal acid glucosylceramidase

F54518-0.2ML NSJ Bioreagents 0.2 ml 379 EUR

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody (HRP)

20-abx313917 Abbexa
  • 493.20 EUR
  • 2214.00 EUR
  • 718.80 EUR
  • 218.40 EUR
  • 360.00 EUR
  • 100 ug
  • 1 mg
  • 200 ug
  • 20 ug
  • 50 ug

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody (FITC)

20-abx313918 Abbexa
  • 493.20 EUR
  • 2214.00 EUR
  • 718.80 EUR
  • 218.40 EUR
  • 360.00 EUR
  • 100 ug
  • 1 mg
  • 200 ug
  • 20 ug
  • 50 ug

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody (Biotin)

20-abx313919 Abbexa
  • 493.20 EUR
  • 2214.00 EUR
  • 718.80 EUR
  • 218.40 EUR
  • 360.00 EUR
  • 100 ug
  • 1 mg
  • 200 ug
  • 20 ug
  • 50 ug

Guinea pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E05G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Guinea pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E05G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Guinea pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E05G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Anti-GBA/Glucosylceramidase Rabbit Monoclonal Antibody

M01162 BosterBio 100ug/vial 476.4 EUR

Human Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) ELISA Kit

abx387505-96tests Abbexa 96 tests 1093.2 EUR

Gba ELISA Kit| Mouse Glucosylceramidase ELISA Kit

EF013231 Lifescience Market 96 Tests 826.8 EUR

Mouse Non- lysosomal glucosylceramidase, Gba2 ELISA KIT

ELI-27306m Lifescience Market 96 Tests 1038 EUR

Human Non- lysosomal glucosylceramidase, GBA2 ELISA KIT

ELI-47370h Lifescience Market 96 Tests 988.8 EUR

Mouse glucosidase, beta; acid (includes glucosylceramidase) (GBA)ELISA kit

CSB-E17585m-24T Cusabio 1 plate of 24 wells 198 EUR

Mouse glucosidase, beta; acid (includes glucosylceramidase) (GBA)ELISA kit

1-CSB-E17585m Cusabio
  • 1080.00 EUR
  • 6571.20 EUR
  • 3480.00 EUR
  • 1 plate of 96 wells
  • 10 plates of 96 wells each
  • 5 plates of 96 wells each

XTT CELL VIABILITY ASSAY KIT (1000 ASSAY)

30007 Biotium 1KIT 283.2 EUR

Endothelial Tube Formation Assay (In Vitro Angiogenesis Assay)

CBA-200 Cell Biolabs 50 assays 672 EUR

Proteasome Assay Kit

55R-1341 Fitzgerald 100 assays 784.8 EUR

Calpain Assay Kit

55R-1342 Fitzgerald 100 assays 934.8 EUR

Glutathione Assay Kit

55R-1343 Fitzgerald 100 assays 784.8 EUR

Glutathione Assay Kit

55R-1354 Fitzgerald 100 assays 1074 EUR

HDAC Assay Kit

55R-1371 Fitzgerald 100 assays 807.6 EUR

HDAC Assay Kit

55R-1372 Fitzgerald 100 assays 807.6 EUR

HAT Assay Kit

55R-1373 Fitzgerald 100 assays 888 EUR

SOD Assay Kit

55R-1374 Fitzgerald 100 assays 722.4 EUR

HDAC3 Assay Kit

55R-1377 Fitzgerald 100 assays 831.6 EUR

HDAC8 Assay Kit

55R-1379 Fitzgerald 100 assays 826.8 EUR

ATP Assay Kit

55R-1380 Fitzgerald 100 assays 970.8 EUR

ADP Assay Kit

55R-1381 Fitzgerald 100 assays 970.8 EUR

FAD Assay Kit

55R-1382 Fitzgerald 100 assays 878.4 EUR

PEP Assay Kit

55R-1384 Fitzgerald 100 assays 1051.2 EUR

Ammonia Assay Kit

55R-1388 Fitzgerald 100 assays 888 EUR

cAMP Assay Kit

55R-1389 Fitzgerald 100 assays 847.2 EUR

cGMP Assay Kit

55R-1390 Fitzgerald 100 assays 847.2 EUR

Urea Assay Kit

55R-1391 Fitzgerald 100 assays 888 EUR

Calcium Assay Kit

55R-1392 Fitzgerald 250 assays 703.2 EUR

Magnesium Assay Kit

55R-1393 Fitzgerald 100 assays 784.8 EUR

Zinc Assay Kit

55R-1394 Fitzgerald 100 assays 807.6 EUR

Iron Assay Kit

55R-1395 Fitzgerald 100 assays 909.6 EUR

Phosphate Assay Kit

55R-1400 Fitzgerald 500 assays 498 EUR

JNK Assay Kit

55R-1407 Fitzgerald 40 assays 1041.6 EUR

JNK Assay Kit

55R-1408 Fitzgerald 40 assays 1174.8 EUR

Akt Assay Kit

55R-1409 Fitzgerald 40 assays 1174.8 EUR

Ammonia Assay Kit

55R-1410 Fitzgerald 100 assays 888 EUR

Cobalt Assay Kit

55R-1435 Fitzgerald 100 assays 745.2 EUR

Nickel Assay Kit

55R-1436 Fitzgerald 100 assays 745.2 EUR

Chloride Assay Kit

55R-1437 Fitzgerald 100 assays 580.8 EUR

Aspartate Assay Kit

55R-1438 Fitzgerald 100 assays 807.6 EUR

Hydroxyproline Assay Kit

55R-1439 Fitzgerald 100 assays 1012.8 EUR

Phenylalanine Assay Kit

55R-1442 Fitzgerald 100 assays 784.8 EUR

Phosphatidylcholine Assay Kit

55R-1443 Fitzgerald 100 assays 807.6 EUR

Glucose Assay Kit

55R-1449 Fitzgerald 100 assays 847.2 EUR

Leczenie ambroksolem znacząco zwiększa  aktywność glukozyloceramidazy  i zmniejsza markery stresu oksydacyjnego w komórkach noszących mutacje glukocerebrozydazy. Proponujemy dalsze badania chlorowodorku ambroksolu jako potencjalnego leczenia choroby Parkinsona.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *