Terapia zastępcza dla dziedzicznego niedoboru enzymu – ukierunkowana na makrofagi glukocerebrozydaza w chorobie Gauchera.

Choroba Gauchera, najbardziej rozpowszechniona choroba spichrzania sfingolipidów, jest spowodowana niedoborem enzymu glukocerebrozydazy ( glukozyloceramidaza ). Zastąpienie enzymu zostało zaproponowane jako strategia terapeutyczna dla tego zaburzenia w 1966 roku. Aby ocenić skuteczność kliniczną tego podejścia, podaliśmy ukierunkowaną na makrofagi ludzką glukocerebrozydazę łożyskową (60 j.m. na kilogram masy ciała co 2 tygodnie przez 9 do 12 miesięcy) w 12 pacjenci z chorobą Gauchera typu 1, którzy mieli nieuszkodzoną śledzionę. Częstość wlewów zwiększono do raz w tygodniu u dwóch pacjentów (dzieci) podczas części badania, ponieważ mieli klinicznie agresywną chorobę.
Stężenie hemoglobiny wzrosło u wszystkich 12 pacjentów, a liczba płytek krwi u 7. Aktywność kwaśnej fosfatazy w surowicy zmniejszyła się u 10 pacjentów podczas badania, a poziom glukocerebrozydu w osoczu u 9. Objętość śledziony zmniejszyła się u wszystkich pacjentów po sześciu miesiącach leczenia, a wątroba objętość w pięciu. Wczesne oznaki poprawy stanu kośćca zaobserwowano u trzech pacjentów. Infuzje enzymu były dobrze tolerowane i nie wytworzyły się przeciwciała przeciwko egzogennemu enzymowi.

Dożylne podawanie glukocerebrozydazy ukierunkowanej na makrofagi powoduje obiektywną poprawę kliniczną u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1. Hematologiczna i trzewna odpowiedź na zastąpienie enzymu rozwija się szybciej niż odpowiedź szkieletowa.

Mutacja beta-glukozydazy 2 powoduje chorobę spichrzania glikolipidów i upośledzenie płodności u mężczyzn.
  • beta-glukozydaza 2 (GBA2) to enzym rezydentny retikulum endoplazmatycznego, który, jak się uważa, odgrywa rolę w metabolizmie koniugatów kwas żółciowy-glukoza.
  • Aby uzyskać wgląd w biologiczną funkcję tego enzymu i jego substratów, wyhodowaliśmy myszy z niedoborem GBA2 i odkryliśmy, że zwierzęta te miały normalny metabolizm kwasów żółciowych. Samce z nokautem wykazywały upośledzoną płodność.
  • Badanie mikroskopowe plemników ujawniło duże okrągłe główki (globozoospermia), nieprawidłowe akrosomy i wadliwą ruchomość. Glikolipidy, zidentyfikowane jako glukozyloceramidy metodą spektrometrii mas, akumulowały się w jądrach, mózgach i wątrobach myszy z nokautem, ale nie powodowały wyraźnych objawów neurologicznych, organomegalii ani skrócenia długości życia. Rekombinowany GBA2 hydrolizowany glukozyloceramid do glukozy i ceramidu; ta sama reakcja katalizowana przez kwas beta-glukozydazy 1 (GBA1) defektu u pacjentów z postacią choroby spichrzania lizosomalnego Gauchera.
  • Wnioskujemy, że GBA2 jest  glukozyloceramidazą ,  której utrata powoduje akumulację glikolipidów i chorobę spichrzania retikulum endoplazmatycznego

Ambroksol poprawia biochemię lizosomów w komórkach choroby Parkinsona związanych z mutacją glukocerebrozydazy.

  • Choroba Gauchera jest spowodowana mutacjami w genie glukocerebrozydazy, który koduje  glukozyloceramidazę hydrolazy lizosomalnej .
  • Pacjenci z chorobą Gauchera i heterozygotycznymi nosicielami mutacji glukocerebrozydazy są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju choroby Parkinsona. Rzeczywiście, mutacje glukocerebrozydazy są najczęstszym czynnikiem ryzyka choroby Parkinsona w populacji ogólnej.
  • Dlatego istnieje pilna potrzeba zrozumienia mechanizmów, dzięki którym mutacje glukocerebrozydazy predysponują do neurodegeneracji, aby ułatwić rozwój nowych metod leczenia.
  • Aby to zbadać, wygenerowaliśmy linie fibroblastów z biopsji skóry pięciu pacjentów z chorobą Gauchera i sześciu heterozygotycznych nosicieli mutacji glukocerebrozydazy z chorobą Parkinsona i bez niej.  Oznaczono  poziomy aktywności białka i enzymu glukozyloceramidazy.
  • Stres oksydacyjny oceniano za pomocą obrazowania pojedynczej komórki dihydroetydyny. Aktywność enzymu glukozyloceramidazy była istotnie zmniejszona w fibroblastach od pacjentów z chorobą Gauchera (mediana 5% kontroli, p = 0,0001) i heterozygotycznych nosicieli mutacji z (mediana 59% kontroli, p = 0,001) i bez (56% kontroli, p = 0,001) Choroba Parkinsona w porównaniu z kontrolą.
  • Poziomy  białka glukozyloceramidazy, oceniane metodą Western blot, były istotnie zmniejszone w fibroblastach z choroby Gauchera (mediana  poziomu glukozyloceramidazy  42% kontroli, P < 0,001) i heterozygotycznych nosicieli mutacji z (mediana 59% kontroli, P < 0,001) i bez (mediana 68% kontroli, P < 0,001) Choroba Parkinsona.
  • Obrazowanie pojedynczych komórek dihydroetydyny wykazało zwiększoną produkcję cytozolowych reaktywnych form tlenu w fibroblastach od pacjentów z chorobą Gauchera (szybkość utleniania dihydroetydyny wzrosła o medianę o 62% w porównaniu do kontroli, P < 0,001) i heterozygotycznych nosicieli mutacji (szybkość utleniania dihydroetydy wzrosła o mediana 68% w porównaniu z kontrolami, P < 0,001) i bez (szybkość utleniania dihydroetydyny wzrosła o medianę o 70% w porównaniu z kontrolami, P < 0,001) Choroba Parkinsona.
  • Postawiliśmy hipotezę, że leczenie molekularnym chlorowodorkiem ambroksolu opiekuńczego poprawiłoby te nieprawidłowości biochemiczne. Leczenie chlorowodorkiem ambroksolu zwiększyło  aktywność glukozyloceramidazy  w fibroblastach ze zdrowych kontroli, choroby Gauchera i heterozygotycznych nosicieli mutacji glukocerebrozydazy z chorobą Parkinsona i bez niej. Było to związane ze znacznym zmniejszeniem szybkości utleniania dihydroetydyny o około 50% (P < 0,05) w fibroblastach z kontroli, chorobie Gauchera i heterozygotycznych nosicielach mutacji z chorobą Parkinsona i bez niej. Podsumowując, mutacje glukocerebrozydazy są związane ze zmniejszeniem  aktywności glukozyloceramidazy  i dowodami na stres oksydacyjny.

Human Glucosylceramidase (GBA)

1-CSB-BP009289HU(M) Cusabio
  • 711.60 EUR
  • 306.00 EUR
  • 1777.20 EUR
  • 949.20 EUR
  • 1303.20 EUR
  • 416.40 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Mouse Glucosylceramidase (Gba)

1-CSB-YP009289MO Cusabio
  • 703.20 EUR
  • 358.80 EUR
  • 2606.40 EUR
  • 1080.00 EUR
  • 1730.40 EUR
  • 458.40 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Human Glucosylceramidase (GBA)

1-CSB-EP009289HU Cusabio
  • 456.00 EUR
  • 256.80 EUR
  • 1570.80 EUR
  • 672.00 EUR
  • 1047.60 EUR
  • 314.40 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Human Glucosylceramidase (GBA)

1-CSB-EP009289HUb0 Cusabio
  • 456.00 EUR
  • 256.80 EUR
  • 1570.80 EUR
  • 672.00 EUR
  • 1047.60 EUR
  • 314.40 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Human Glucosylceramidase (GBA)

1-CSB-EP009289HUe1 Cusabio
  • 595.20 EUR
  • 396.00 EUR
  • 1710.00 EUR
  • 812.40 EUR
  • 1186.80 EUR
  • 453.60 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Mouse Glucosylceramidase (Gba)

1-CSB-EP009289MO Cusabio
  • 606.00 EUR
  • 318.00 EUR
  • 2192.40 EUR
  • 919.20 EUR
  • 1461.60 EUR
  • 402.00 EUR
  • 100ug
  • 10ug
  • 1MG
  • 200ug
  • 500ug
  • 50ug

Rat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E02G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Rat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E02G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Rat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E02G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E07G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E07G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E07G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Dog Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E08G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Dog Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E08G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Dog Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E08G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Recombinant human Glucosylceramidase

P2611 FN Test 100ug Ask for price

Goat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E06G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Goat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E06G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Goat Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E06G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

CSB-EL009289HU-24T Cusabio 1 plate of 24 wells 198 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

1-CSB-EL009289HU Cusabio
  • 964.80 EUR
  • 6118.80 EUR
  • 3244.80 EUR
  • 1 plate of 96 wells
  • 10 plates of 96 wells each
  • 5 plates of 96 wells each

Human GBA/ Glucosylceramidase ELISA Kit

E0981Hu Sunlong 1 Kit 685.2 EUR

Mouse Gba/ Glucosylceramidase ELISA Kit

E0580Mo Sunlong 1 Kit 685.2 EUR

Mouse Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E03G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Mouse Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E03G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Mouse Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E03G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E01G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E01G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E01G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Human GBA(Glucosylceramidase) ELISA Kit

EH1616 FN Test 96T 681.12 EUR

Mouse Glucosylceramidase, Gba ELISA KIT

ELI-04732m Lifescience Market 96 Tests 1038 EUR

Human Glucosylceramidase, GBA ELISA KIT

ELI-04733h Lifescience Market 96 Tests 988.8 EUR

Mouse Gba(Glucosylceramidase) ELISA Kit

EM0610 FN Test 96T 681.12 EUR

ELISA kit for Mouse Glucosylceramidase

EK3414 SAB 96 tests 663.6 EUR

ELISA kit for Human Glucosylceramidase

EK3415 SAB 96 tests 663.6 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

YLA4175HU-48T Shanghai YL Biotech 48T 435 EUR

Human Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

YLA4175HU-96T Shanghai YL Biotech 96T 562.5 EUR

Rabbit Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E04G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Rabbit Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E04G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Rabbit Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E04G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Monkey Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E09G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Monkey Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E09G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Monkey Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E09G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

Bovine Glucosylceramidase, GBA ELISA KIT

ELI-04734b Lifescience Market 96 Tests 1113.6 EUR

Porcine Glucosylceramidase, GBA ELISA KIT

ELI-04735p Lifescience Market 96 Tests 1113.6 EUR

Guinea pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E05G0418-192T BlueGene 192 tests 1524 EUR

Guinea pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E05G0418-48 BlueGene 1 plate of 48 wells 624 EUR

Guinea pig Glucosylceramidase(GBA) ELISA kit

E05G0418-96 BlueGene 1 plate of 96 wells 822 EUR

GBA Antibody / Lysosomal acid glucosylceramidase

F54518-0.05ML NSJ Bioreagents 0.05 ml 140.25 EUR

GBA Antibody / Lysosomal acid glucosylceramidase

F54518-0.2ML NSJ Bioreagents 0.2 ml 322.15 EUR

GBA Antibody / Lysosomal acid glucosylceramidase

RQ5035 NSJ Bioreagents 100ul 356.15 EUR

Gba ELISA Kit| Mouse Glucosylceramidase ELISA Kit

EF013231 Lifescience Market 96 Tests 826.8 EUR

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody

20-abx313916 Abbexa
  • 493.20 EUR
  • 2214.00 EUR
  • 718.80 EUR
  • 218.40 EUR
  • 360.00 EUR
  • 100 ug
  • 1 mg
  • 200 ug
  • 20 ug
  • 50 ug

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody

abx233370-100ug Abbexa 100 ug 577.2 EUR

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody

20-abx112736 Abbexa
  • 878.40 EUR
  • 477.60 EUR
  • 150 ul
  • 50 ul

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody

abx122877-100ug Abbexa 100 ug 469.2 EUR

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody (HRP)

20-abx313917 Abbexa
  • 493.20 EUR
  • 2214.00 EUR
  • 718.80 EUR
  • 218.40 EUR
  • 360.00 EUR
  • 100 ug
  • 1 mg
  • 200 ug
  • 20 ug
  • 50 ug

Human Non- lysosomal glucosylceramidase, GBA2 ELISA KIT

ELI-47370h Lifescience Market 96 Tests 988.8 EUR

Mouse Non- lysosomal glucosylceramidase, Gba2 ELISA KIT

ELI-27306m Lifescience Market 96 Tests 1038 EUR

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody (FITC)

20-abx313918 Abbexa
  • 493.20 EUR
  • 2214.00 EUR
  • 718.80 EUR
  • 218.40 EUR
  • 360.00 EUR
  • 100 ug
  • 1 mg
  • 200 ug
  • 20 ug
  • 50 ug

Human Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) ELISA Kit

abx387505-96tests Abbexa 96 tests 1093.2 EUR

Non-Lysosomal Glucosylceramidase (GBA2) Antibody (Biotin)

20-abx313919 Abbexa
  • 493.20 EUR
  • 2214.00 EUR
  • 718.80 EUR
  • 218.40 EUR
  • 360.00 EUR
  • 100 ug
  • 1 mg
  • 200 ug
  • 20 ug
  • 50 ug

Anti-GBA/Glucosylceramidase Rabbit Monoclonal Antibody

M01162 BosterBio 100ug/vial 476.4 EUR

Mouse glucosidase, beta; acid (includes glucosylceramidase) (GBA)ELISA kit

CSB-E17585m-24T Cusabio 1 plate of 24 wells 198 EUR

Mouse glucosidase, beta; acid (includes glucosylceramidase) (GBA)ELISA kit

1-CSB-E17585m Cusabio
  • 1080.00 EUR
  • 6571.20 EUR
  • 3480.00 EUR
  • 1 plate of 96 wells
  • 10 plates of 96 wells each
  • 5 plates of 96 wells each

?-Glucosidase Activity Colorimetric Assay Kit

K690-100 Biovision each 660 EUR

Glucose Isomerase Activity Assay Kit (Colorimetric)

K491-100 Biovision each 588 EUR

Glucose Dehydrogenase Activity Colorimetric Assay Kit

K786-100 Biovision each 529.2 EUR

Lysosomal ?-Glucosidase (GAA) Activity Assay Kit (Fluorometric)

K187-100 Biovision each 666 EUR

Glucose Oxidase Activity Colorimetric/Fluorometric Assay Kit

K788-100 Biovision each 646.8 EUR

Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase (G6PDH) Activity Assay Kit

MET-5081 Cell Biolabs 100 assays 470.4 EUR

Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Activity Colorimetric Assay Kit

K757-100 Biovision each 614.4 EUR

Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Activity Colorimetric Assay Kit

K2172-100 ApexBio 100 assays 619.2 EUR

Glucose Assay Kit

abx098429-Hitachi7020R140ml4R240ml1 Abbexa Hitachi 7020; R1: 40ml×4 R2: 40ml×1 266.4 EUR

Glucose Assay Kit

abx098429-Hitachi7060R190ml2R245ml1 Abbexa Hitachi 7060; R1: 90ml×2 R2: 45ml×1 266.4 EUR

Glucose Assay Kit

abx098429-Hitachi7170R132ml4R28ml4 Abbexa Hitachi 7170; R1: 32ml×4 R2: 8ml×4 266.4 EUR

Glucose Assay Kit

abx090673-1Kit Abbexa 1 Kit 284.4 EUR

Glucose Assay Kit

55R-1449 Fitzgerald 100 assays 847.2 EUR

Glucose Assay Kit

55R-1458 Fitzgerald 100 assays 888 EUR

Glucose Assay Kit

55R-1494 Fitzgerald 100 assays 847.2 EUR

Glucose Assay Kit

Z5030025 Biochain 200 assays 475 EUR

PicoProbe? Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Activity Assay Kit (Fluorometric)

K751-100 Biovision each 744 EUR

Gluconokinase (GntK) Activity Assay Kit (Colorimetric)

K319-100 Biovision each 874.8 EUR

Glucose (Serum) Assay Kit

abx298860-100Assays Abbexa 100 Assays 698.4 EUR

Glucose (Tissue) Assay Kit

abx097991-100Assays Abbexa 100 Assays 717.6 EUR

Glucose Oxidase Assay Kit

55R-1535 Fitzgerald 100 assays 888 EUR

Glucose Oxidase Assay Kit

abx298823-100Assays Abbexa 100 Assays 604.8 EUR

UDP Glucose Ceramide Glucosyltransferase (UGCG) Protein (Active)

20-abx655856 Abbexa
  • 1312.80 EUR
  • 477.60 EUR
  • 4402.80 EUR
  • 1596.00 EUR
  • 895.20 EUR
  • 100 ug
  • 10 ug
  • 1 mg
  • 200 ug
  • 50 ug

RealQuant Glucos Assay Kit

G0100-020 GenDepot 200 Assays 984 EUR

PicoProbeTM Glucokinase Activity Assay Kit (Fluorometric)

K969-100 Biovision each 711.6 EUR

Glucose Fluorometric Assay Kit

K2221-100 ApexBio 100 assays 668.4 EUR

Glucose Assay Kit (Colorimetric)

STA-680 Cell Biolabs 500 assays 644.4 EUR

Glucose Assay Kit (Fluorometric)

STA-681 Cell Biolabs 500 assays 644.4 EUR

Glucose Dehydrogenase Assay Kit

55R-1533 Fitzgerald 100 assays 745.2 EUR

EnzyChrom™ Glucose Assay Kit

EBGL-100 BioAssay Systems 100 379 EUR

QuantiChrom™ Glucose Assay Kit

DIGL-100 BioAssay Systems 100 319 EUR

Glucose-6-Phosphate Assay Kit

55R-1487 Fitzgerald 100 assays 847.2 EUR

Glucose Colorimetric Assay Kit II

K686-100 Biovision each 614.4 EUR

Glucose Colorimetric Assay Kit II

K2219-100 ApexBio 100 assays 619.2 EUR

EnzyChrom™ Glucose Assay Kit II

EGL2-100 BioAssay Systems 100 389 EUR

Leczenie ambroksolem znacząco zwiększa  aktywność glukozyloceramidazy  i zmniejsza markery stresu oksydacyjnego w komórkach noszących mutacje glukocerebrozydazy. Proponujemy dalsze badania chlorowodorku ambroksolu jako potencjalnego leczenia choroby Parkinsona.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *